1909년 메릴랜드주 볼티모어에서 태어나 매사추세츠주 폴 리버에서, 그리고 뉴욕시에서 어린 시절을 보냈다. 이 시절, 코니아일랜드에서 하는 서커스 공연에 매료되었다. 1926년 브루클린의 에라스무스 홀 고등학교를 졸업한 뒤 여러 직업을 전전했고, 그리니치빌리지에서 포크 가수로 무대에 서기도 했다. 스페인 내전 중 공화파 위생병으로 근무했고, 그곳에서 과거에 순회공연단 직원이었던 조지프 대니얼 할리데이라는 사람과 친해져 대화를 나누다 소설 『나이트메어 앨리』에 대한 영감을 얻었다. 1939년에 미국으로 돌아온 이후 폐병을 앓고 자살을 시도하는 등 힘든 시절을 겪다가, 실제 범죄를 다루는 B급 잡지를 편집하는 일을 했다. 그레셤의 삶은 알코올중독과 신경쇠약으로 점철된 어둠의 세월이었다. 내면의 병마를 걷어내기 위해 정신분석, 알코올중독자 갱생회(AA), 마르크시즘, 기독교, 선불교 임제종, 심령술, 사이언톨로지 등 온갖 미로를 돌아다녔으나 그에게는 모두 막다른 골목이었다. 이런 골목 안에서 『나이트메어 앨리』가 1946년 세상에 나왔다. 이 책은 출간되자마자 큰 인기를 얻어 1947년 타이론 파워 주연의 영화로 제작되어 미국 클래식 누아르로 자리 잡았다. 그러나 1949년에 나온 소설 『Limbo Tower』는 거의 주목받지 못했다. 이후 논픽션으로 『Monster Midway』(1953), 『Houdinii』(1959), 『The Book of Strength』(1961)를 출간했다. 그레셤은 『나이트메어 앨리』로 돈과 명성을 얻었지만 나중에 그 모두를 잃었다.
1946년 출판 당시 이 작품을 아내(그의 세 명의 아내 중 두 번째 아내)인 시인 조이 데이빗먼에게 헌정했지만, 1942년에 결혼하여 두 아들을 두었던 그들은 1953년 이혼했다. 1962년 건강이 점점 나빠졌고 9월 14일 맨해튼의 한 호텔 방에서 자살했다. 53세로 생을 마감한 그의 소식은 세간에 거의 주목되지 않았다. 『나이트메어 앨리』는 영화 <셰이프 오브 워터>, <판의 미로>로 전 세계를 마법에 빠뜨렸고 2018년 아카데미 감독상의 영예를 안은 바 있는 기예르모 델 토로 감독의 선택을 받아, 2021년 브래들리 쿠퍼, 케이트 블란쳇 주연으로 영화 개봉을 앞두고 있다.
